Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim?Jane Qiu Recent reports of a possible link between venous abnormalities and multiple sclerosis have been associated with high levels of media hype. Many experts caution against premature promotion of the hypothesis and call for objectivity and scepticism in follow-up studies. Jane Qiu reports. Poor judgment in medicine can lead to interventions with fatal consequences. Lives should not be lost before these interventions are halted, but they often are. In August, 2009, a patient with multiple sclerosis (MS) had two stents inserted into her right jugular vein; she died shortly afterwards of a brain haemorrhage while on the anticoagulant warfarin as a result of the procedure. 3 months later, another patient with MS had to have open-heart surgery to remove a jugular-vein stent that had come loose and moved into the right ventricle. In December, 2009, Michael Dake, chief of interventional radiology at Stanford Medical Centre (CA, USA), who inserted stents in both patients as a way to treat MS, told his colleagues and patients that no further endovascular procedures would be done for the assessment or management of extracranial venous obstruction in any patients, with or without a diagnosis of MS, until clinical protocols were approved. The decision was made after “deep soul-searching”, said Dake in an email to his colleagues. Dake is among the investigators who believe that venous stricture is a cause of MS and that endovascular procedures, such as balloon angioplasty or stent placement to widen the vein, could alleviate some of the symptoms. But the hypothesis is yet to be proven, let alone the safety and efficacy of the intervention. Many experts, such as Alasdair Coles, a neurologist at the University of Cambridge, UK, are openly critical that Dake subjected his patients to a grave risk without any evidence that the procedure would help to treat MS. For a long time, neurologists have noted that some patients with MS have venous abnormalities in the brain. But it took many experts by surprise when Paulo Zamboni, a vascular surgeon at the University of Ferrara, Italy, and his colleagues reported that almost every one of the 65 patients with MS who they had examined with doppler ultrasound and venograms showed venous stricture in the jugular or azygous veins. They also noted that different forms of MS were associated with different patterns of venous abnormality and, on the basis of ultrasound results, named the condition chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI). Such abnormalities were absent in the 235 control individuals, including healthy controls and patients with other neurological diseases. The researchers suggested that venous stricture could lead to hypoxia and a breakdown of the blood—brain barrier, causing red-blood cell and fluid leakage into brain and spine tissues; as a result, iron and plasma from the blood that accumulate in the CNS over time might break the immune tolerance and set off a cascade of immune responses. The team then reported an open-label prospective study of 65 patients with MS—35 relapsing-remitting, ten primary progressive, and 20 secondary progressive—who had undergone angioplasty to widen the veins. The researchers found that the procedure had “a minor and negligible complication rate” and, despite the fact that the study was neither blinded nor controlled, concluded that the treatment “significantly improved MS clinical outcome measures, especially in the [relapsing-remitting] group”. Some neurologists think that the CCSVI hypothesis has weight. “The autoimmune hypothesis doesn't explain everything about MS, especially the neurodegeneration aspect of the disease, which has been increasingly noted in the past few years”, says Bianca Weinstock-Guttman, a neurologist at the University at Buffalo (NY, USA). For years, Weinstock-Guttman and other research groups have noted iron deposits around injury sites in the brain; the amount of iron deposits as measured by MRI seems to be associated with MS disease progression. Others, however, are unconvinced. “The sensitivity and specificity of Zamboni's ultrasound tests are so high that they are hardly believable”, says Richard Rudick, director of the Mellen Centre for MS at the Cleveland Clinic Foundation (OH, USA). Similarly, Coles finds it “extremely surprising that Zamboni could distinguish different types of MS based on different patterns of venous abnormality”. Experts are adamant that the observation needs to be confirmed by independent research groups and the underlying physiology and CCSVI better defined using modalities other than ultrasound. However, a recent study (as yet unpublished) by Robert Zivadinov, also at Buffalo, seems to have led to more confusion than assurance. The team examined the venous system of 500 people, including 161 healthy controls, 280 patients with MS, mostly the relapsing-remitting form, as well as patients with other neurological disorders, and found that 56% of patients with MS and 22% of healthy controls showed narrowing of the extracranial veins. Furthermore, the more serious the disease was, the more venous abnormalities there were. Many note that the prevalence of venous abnormalities in Zivadinov's study is much lower than that reported by Zamboni, and wonder what the real association is. Zivadinov says that his study might have been “better blinded”, which might have removed some levels of subjectivity during ultrasound scanning. “All patients walked in [to the ultrasound test room] with a walking stick, so the technician wouldn't know which subjects had MS or other neurological disease”, says Zivadinov. Zamboni's team also used a more sensitive ultrasound machine, which might explain the much higher prevalence of CCSVI among patients with MS in their study, says Zivadinov. This, however, does not explain why Zamboni's more sensitive machine did not pick up any venous abnormalities in the control individuals, whereas the Buffalo team found that 22% of healthy control individuals had CCSVI. “What all these are telling us is that we really don't know where we are at the moment in terms CCSVI and MS”, says Rudick. Even if there is an association, many suspect that venous abnormalities are likely to be part of the overall pathology of MS, rather than a cause of it. “The brain of patients with MS is a diseased organ: you get all sorts of abnormalities there and it would be almost impossible to imagine that the venous physiology would be normal”, says Rudick. “There are well known syndromes of venous occlusion where you don't get the kind of self-perpetuating autoimmune responses you see in MS.” Many experts think that Zamboni's open-label study falls short of the standards and quality that are acceptable in clinical research. “The study is not blinded and is uncontrolled”, says Coles. Indeed, the study didn't include patients with MS with CCSVI who didn't undergo angioplasty, and those who had the surgery were also on other treatments for MS. Therefore, their findings “are totally uninterpretable in terms of efficacy”, he says. There is also widespread criticism of the media hype associated with the CCSVI hypothesis, which has been partly promoted by some of the investigators and has caused a whirlwind of exaggerated claims and expectations. For example, there is a CCSVI page on Facebook; a newsletter dedicated to the syndrome is sent to thousands of patients with MS by Zivadinov's team; and, according to a press release about a meeting in Bologna, Italy, in which Zamboni presented his studies, “endovascular therapy showed a decrease in the number of disease relapses, a marked reduction in the number of active brain and spinal lesions, and also a clear-cut improvement in the patients' quality of life”. The premature promotion of the CCSVI hypothesis has led to a situation in which many patients with MS seek venous testing and, if the result turns out to be abnormal, endovascular interventions. “Patients are desperate for help, and the media and some of the investigators have played into that desperation in pushing forward this hypothesis”, says Rudick. MS societies on both sides of the Atlantic are cautious of the CCSVI hypothesis. While acknowledging that it is “an interesting avenue of research”, Doug Brown, biomedical research manager at the MS Society in the UK, stresses that “the evidence isn't there at the moment to back up some of the bold claims that CCSVI is a cause of MS or that the treatment of CCSVI will cure MS”. He adds: “We would absolutely recommend against seeking so-called treatment of CCSVI because there is no evidence that this would benefit people with MS.” Patricia O'Looney, vice president of biomedical research at the National MS Society in the USA agrees: “It's important that this possible association [between CCSVI and MS] is fully evaluated by others.” The society has made a special call for research proposals around the world to look into this issue. Rudick, who chairs the advisory committee of its research programme, says that the priority at the moment is to establish an association, rather than to fund a clinical trial. Meanwhile, venous testing and surgical procedures for CCSVI “should be undertaken only as part of formal clinical trials that include all of the standard safeguards”, says O'Looney. Critics are adamant that clinical trials have to be undertaken with considerable objectivity and scepticism. “For clinical research to be valid, there needs to be equipoise on the part of the investigators who have no personal interest in what the outcome is”, says Rudick. “There should be real uncertainty in terms of research findings.” “We have to guard against therapeutic misconception”, says Judy Illes, an ethicist at the University of British Columbia (BC, Canada). “Patients mustn't get into a trial thinking that they would benefit from it. That's the fundamental nature of clinical research and informed consent, especially when it comes to early trials.” As for the CCSVI hypothesis, experts like Rudick would rather take it with a pinch of salt. “Over the years, we have seen all sorts of claimed breakthroughs that have come and gone in the field of MS”, he says. “We are yet to see whether this is one of them.” TheLancet |
Anomalías venosas y la esclerosis múltiple: otra reivindicación de este avance?Jane QiuLos últimos informes de una posible relación entre las anormalidades venosas y la esclerosis múltiple se han asociado con publicidad de los medios de comunicación. Muchos expertos advierten contra la promoción prematura de la hipótesis y convocan la objetividad y el escepticismo en los estudios de seguimiento, según Jane Qiu. Falta de juicio en la medicina puede conducir a intervenciones con consecuencias fatales. No hay que perder vidas antes de que estas intervenciones se detengan, pero son a menudo. En agosto de 2009, una paciente con esclerosis múltiple (EM) tenía dos prótesis colocadas en la vena yugular derecha y murió poco después de una hemorragia cerebral mientras que en el anticoagulante warfarina como resultado del procedimiento. 3 meses más tarde, otro paciente con EM tuvo que someterse a una operación a corazón abierto para quitar un stent en la vena yugular que se había soltado y trasladado hacia el ventrículo derecho. En diciembre de 2009, Michael Dake, jefe de radiología en el Centro Médico de Stanford (California, EE.UU.), añadió stents en pacientes como una forma de tratar la esclerosis múltiple, dijo a sus colegas y pacientes que los procedimientos endovasculares no se llevarían a cabo para la evaluación o tratamiento de la obstrucción venosa extracraneal en cualquier paciente, con o sin un diagnóstico de la EM, hasta que los protocolos clínicos fuesen aprobados. La decisión fue tomada después de un "profundo examen de conciencia", dijo Dake en un correo electrónico a sus colegas. Dake es uno de los investigadores que creen que la estenosis venosa es una causa de la EM y que los procedimientos endovasculares, como la angioplastia o la colocación de stent para ampliar la vena, podría aliviar algunos de los síntomas. Pero la hipótesis aún no se ha probado, por no hablar de la seguridad y eficacia de la intervención. Muchos expertos, como Alasdair Coles, un neurólogo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, que son abiertamente críticos Dake sometía a sus pacientes a un riesgo grave sin ninguna prueba de que el procedimiento pudiera tratar la esclerosis múltiple. Durante mucho tiempo, los neurólogos han observado que algunos pacientes con EM presentan anomalías venosas en el cerebro. Pero tuvieron que pasar muchos expertos por sorpresa cuando Pablo Zamboni, un cirujano vascular de la Universidad de Ferrara, Italia, y sus colegas informaron que casi los 65 pacientes con EM que se ha examinado con la ecografía doppler y venogramas mostró una estenosis venosa en las venas yugular o ácigos. También señalaron que las diferentes formas de EM se asoció con distintos patrones de alteración venosa y, sobre la base de los resultados de la ecografía, la situación crónica llamada insuficiencia venosa cefalorraquídeo (CCSVI). Tales anomalías no existían en los 235 individuos de control, incluidos los controles sanos y pacientes con otras enfermedades neurológicas. Los investigadores sugirieron que la estenosis venosa podría llevar a la hipoxia y una rotura de la barrera hematoencefálica, permitiendo que los hematíes y escapes de líquido hacia el cerebro y los tejidos de la columna vertebral; como resultado, el hierro y el plasma de la sangre se acumulan en el SNC y después se puede romper la tolerancia inmunológica y desencadenar una cascada de respuestas inmunitarias. Posteriormente, el equipo informó de un estudio abierto prospectivo de 65 pacientes con EM: 35 en situación recurrente-remitente, diez con progresiva primaria y 20 con secundaria progresiva, que se habían sometido a una angioplastia para ampliar las venas. Los investigadores encontraron que el procedimiento tenía "una tasa de complicaciones menores y sin importancia alguna" y, a pesar de que el estudio no fue a ciego ni con grupos de control, concluyó que el tratamiento "mejoró significativamente las medidas de resultado clínicas de la EM, especialmente en el grupo [recurrente-remitente]. Algunos neurólogos creen que la hipótesis CCSVI tiene peso. "La hipótesis autoinmune no lo explica todo sobre la EM, especialmente el aspecto neurodegenerativo de la enfermedad, que ha sido cada vez más señalado en los últimos años", según Bianca Weinstock-Guttman, neuróloga de la Universidad de Buffalo (NY, EE.UU.) Durante años, Weinstock-Guttman y otros grupos de investigación han observado depósitos de hierro alrededor de los sitios de lesiones en el cerebro, la cantidad de depósitos de hierro, medida por resonancia magnética que parece estar asociada con la progresión de la EM. Sin embargo, otros científicos no están convencidos. "La sensibilidad y la especificidad de las pruebas de ultrasonido Zamboni son tan altas que son difíciles de creer", dice Richard Rudick, director del Centro Mellen para MS en la Fundación Clínica de Cleveland (Ohio, EE.UU.). Del mismo modo, Coles encuentra "muy sorprendente que Zamboni podía distinguir los diferentes tipos de esclerosis múltiple basado en diferentes patrones de alteración venosa". Los expertos insisten que la observación debe ser confirmada por grupos de investigación independientes y la fisiología subyacente y CCSVI mejor definida mediante otras modalidades que la ecografía. Sin embargo, un reciente estudio (aún inédito) de Robert Zivadinov, también en Buffalo, parece haber originado a una mayor confusión de la seguridad. El equipo examinó el sistema venoso de 500 personas, entre ellas 161 controles sanos, 280 pacientes con EM, sobre todo la forma recurre- nte-remitente, así como pacientes con otros trastornos neurológicos, y encontró que el 56% de los pacientes con EM y 22% de los sanos de los controles mostraron un estrechamiento de las venas extracraneales. Además, cuanto más grave era la enfermedad, más tenían las anormalidades venosas. Muchos señalan que la prevalencia de anomalías venosas en el estudio de Zivadinov es mucho menor que el informe de Zamboni, y me pregunto cuál es la asociación real. Zivadinov dice que su estudio podría haber sido mejor "a ciegas", que podría haber eliminado algunos niveles de la subjetividad en la ecografía. "Todos los pacientes entraron a la sala de ecografía con un bastón, por lo que el técnico no sabe si los sujetos tenían esclerosis múltiple u otras enfermedades neurológicas", dice Zivadinov. El equipo de Zamboni también utilizó una máquina de ultrasonidos más sensibles, lo que podría explicar la mayor incidencia de CCSVI entre los pacientes con EM en su estudio, dice Zivadinov. Esto, sin embargo, no explica por qué la máquina más sensible de Zamboni no recogió ninguna anomalía venosa en los individuos control, mientras que el equipo de Buffalo, el 22% de los individuos control sanos tenían CCSVI. "Lo que todos estos nos están diciendo es que realmente no sabemos dónde nos encontramos en el momento en términos CCSVI y EM", dice Rudick. Incluso si hay una asociación, muchos sospechan que las anormalidades venosas es probable que sean parte de la patología de la EM, más que una de las causas. "El cerebro de los pacientes con EM es un órgano enfermo: usted obtiene todo tipo de anomalías allí y sería casi imposible imaginar que la fisiología venosa sería normal", dice Rudick. "Son bien conocidos los síndromes de oclusión venosa en la que no le da la forma de autoperpetuación de respuestas autoinmunes que observas en la EM". Muchos expertos piensan que el estudio de etiqueta abierta de Zamboni está a la altura de los estándares y la calidad que son aceptables en la investigación clínica. "El estudio no es a ciego y es sin control", dice Coles. De hecho, el estudio no incluyó a pacientes con EM con CCSVI que no se someten a angioplastia, y los que sometieron a la cirugía fueron también en otros tratamientos para la EM. Por lo tanto, sus resultados "son totalmente interpretable en términos de eficacia", dice. También existe la impresión generalizada de la publicidad los medios de comunicación asociados con la hipótesis de CCSVI, que en parte ha sido promovida por algunos de los investigadores y ha provocado un torbellino de afirmaciones exageradas y expectativas. Por ejemplo, hay una página CCSVI en Facebook, un boletín dedicado a este síndrome y se envía a miles de pacientes con EM por el equipo de Zivadinov y, según un comunicado de prensa sobre una reunión celebrada en Bolonia, Italia, en el que Zamboni presentó sus estudios, "la terapia endovascular mostró una disminución en el número de recidivas, una marcada reducción en el número de lesiones cerebrales activas y la columna vertebral, así como una mejora clara en la calidad de vida del paciente". La promoción prematura de la hipótesis CCSVI ha llevado a una situación en la que muchos pacientes con EM que soliciten pruebas venosas y, si el resultado resulta ser anormales, las intervenciones endovasculares. "Los pacientes están desesperados por ayuda, y los medios de comunicación y algunos de los investigadores han desempeñado que la desesperación sea el impulso de esta hipótesis", dice Rudick. Las asociaciones de EM de ambos lados del Atlántico son cautelosas de la hipótesis CCSVI. Si bien reconoce que es "una vía de investigación interesante", Doug Brown, director de investigación biomédica en la Sociedad de EM en el Reino Unido, destaca que "la evidencia no está allí en el momento de copia de seguridad de algunas de las audaces afirmaciones de que es CCSVI una de las causas de la EM o que el tratamiento de CCSVI curará la EM". Y añade: "Estamos absolutamente convencidos que recomendaría que buscan tratamiento contra los llamados de CCSVI porque no hay pruebas de que esto beneficiaría a las personas con esclerosis múltiple". Patricia O'Looney, vicepresidenta de investigación biomédica en la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE.UU. está de acuerdo: "Es importante que esto [la posible asociación entre CCSVI y EM] sea una evaluación completa de otros científicos." La sociedad ha hecho una convocatoria especial de propuestas de investigación a todo el mundo para examinar esta cuestión. Rudick, quien preside el comité asesor del programa de investigación, dice que la prioridad en este momento es establecer una asociación, en lugar de financiar un ensayo clínico. Mientras tanto, los procedimientos de prueba venosa y quirúrgicos para CCSVI "Sólo se deben realizar como parte de ensayos clínicos formales que incluyen todas las garantías estándar", dice O'Looney. Los críticos insisten en que los ensayos clínicos deben llevarse a cabo con objetividad y escepticismo considerable. "Para la investigación clínica para ser válida, tiene que estar estabilizada por parte de los investigadores que no tienen ningún interés personal en lo que seael resultado", dice Rudick. "No debe haber incertidumbre real en términos de resultados de la investigación." "Tenemos que evitar error terapéutico", dice Judy Illes, especialista en ética de la Universidad de British Columbia (BC, Canadá). "Los pacientes no deben entrar en un ensayo pensando que iban a beneficiarse. Esa es la naturaleza fundamental de la investigación clínica y el consentimiento informado, especialmente cuando se trata de los primeros ensayos." En cuanto a la hipótesis CCSVI, expertos como Rudick prefieren tomarlo con una pizca de sal. "Con los años, hemos visto toda clase de avances alegó que han ido y venido en el campo de la esclerosis múltiple", dice. "Estamos todavía está por ver si este es uno de ellos." Spanish version: LC |