La búsqueda y definición de factores pronósticos de la esclerosis múltiple ha suscitado, desde hace ya tiempo, mucho interés entre los investigadores. El objetivo primordial es conocer qué factores pueden prever la evolución clínica de los pacientes a fin de mejorar la información pronóstica y poder establecer lo antes posible terapias modificadoras de la evolución de la enfermedad. En este sentido se han definido toda una serie de factores tanto clínicos, analíticos, de neuroimagen y genéticos relacionados con la evolución hacia la discapacidad en la esclerosis múltiple.
Factores clínicos
Sexo
En la mayoría de los estudios, el sexo femenino se ha relacionado con un buen pronóstico (14, 15), aunque no existe unanimidad al respecto (16). Recientemente se han publicado datos interesantes en el sentido que las mujeres gestantes con esclerosis múltiple en edades tempranas tienen un mejor pronóstico (17).
Edad de inicio
Es bien conocido que las formas de curso progresivo, que se asocian a una mayor gravedad y discapacidad, son de inicio más tardío. También se ha observado que los pacientes con esclerosis múltiple con edades de inicio de la enfermedad más tempranas tienen un mejor pronóstico: en el estudio de Kraft y cols. se puso de manifiesto que el inicio de la clínica antes de los 35 años de edad se relacionaba con un buen pronóstico (18). En una línea similar, estudios posteriores han confirmado que el inicio más tardío se relaciona con un peor pronóstico (4, 15, 16, 19).
Clínica inicial
Varias características del primer brote de esclerosis múltiple se han relacionado con el pronóstico de la enfermedad: número de sistemas funcionales afectados, clínica monosintomática o polisintomática, grado de discapacidad en la escala de Kurtzke tras el primer brote, duración del déficit y secuelas tras el primer brote.
Kraft y cols. observaron que los pacientes con un brote inicial de neuritis óptica o con sintomatología sensitiva pura tenían un buen pronóstico (18). Estudios posteriores también han demostrado esta relación (16). Por el contrario, otros autores han relacionado las formas de inicio con afectación motora, cerebelosa o esfinteriana con un mal pronóstico relacionado ya sea con una mayor discapacidad en poco tiempo de evolución o bien con la transformación más rápida hacia una forma progresiva (4, 15, 20-22).
La afectación de más de un sistema funcional en el primer brote se ha correlacionado con un mayor riesgo de progresión a la discapacidad, tal como lo muestran los estudios anteriormente señalados (19, 21, 22). Destaca el estudio de Levic y cols., que demostró que la afectación de más de tres sistemas funcionales se relacionaba claramente con una mayor discapacidad (15). Cabe señalar que cuando la recuperación del brote se produce antes del primer mes, el pronóstico suele ser favorable (18).
Intervalo entre primer y segundo brote
Un período de tiempo prolongado entre el primer y segundo brote es un factor relacionado con un buen pronóstico. Un período breve entre el primer y segundo brote se ha relacionado tanto con una mayor discapacidad como con una mayor posibilidad de transformación a forma secundaria progresiva (4, 11, 15, 22). También se sabe que la posibilidad de presentar un nuevo brote disminuye con el paso del tiempo. Así, el 30% de los casos presentará recurrencia al año, mientras que sólo el 10% de los casos presentará un nuevo brote si han pasado más de diez años de evolución desde la primera manifestación.
Curso evolutivo
La forma de esclerosis múltiple con curso progresivo se correlaciona con una enfermedad más grave, con una mayor discapacidad y con una mortalidad más elevada (15, 20, 23).
Otros factores clínicos
El número de brotes en el primer año también se ha relacionado con un mal pronóstico (15). Estudios en pacientes con inicio de la enfermedad en edades jóvenes han mostrado cómo un elevado número de brotes en los primeros años de la enfermedad se relacionó con una mayor probabilidad de transformación a forma secundaria progresiva (11).
Otro factor que hay que tener en cuenta es el valor de EDSS en las fases iniciales de la enfermedad. Así, varios estudios han señalado que puntuaciones bajas en la escala de Kurtzke durante el primer, segundo y quinto año de evolución se asocian a una menor evolución a la incapacidad (24, 25).
Factores bioquímicos
Se han evaluado muchos parámetros bioquímicos con la idea de definir su papel como marcadores evolutivos de la esclerosis múltiple. En la actualidad, se dispone de abundante información al respecto, aunque no se ha hallado un marcador de alta fiabilidad y fácilmente detectable. Uno de los primeros marcadores estudiados fue la proteína mielínica básica (MBP) y algunos estudios sugirieron que la presencia de concentraciones elevadas en líquido cefalorraquídeo (LCR) de IgM anti-MBP se asociaba a una evolución clínica más favorable (26). La presencia de bandas oligoclonales (BOG) en LCR se ha asociado con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote (22) o con una peor evolución clínica (27). Se ha descrito que en pacientes con neuritis óptica como síntoma inicial de la esclerosis múltiple, la presencia de BOG en LCR aumenta la probabilidad de desarrollar una esclerosis múltiple (28). La concentración en LCR de IgG, el índice de IgG y diferentes marcadores sistémicos de inflamación como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina (IL)-1b, la IL-6 y la IL-8 se han correlacionado con una mayor discapacidad a largo plazo, de manera que las concentraciones elevadas pueden indicar un mal pronóstico (29). Por el contrario, los pacientes con cifras elevadas de IL-10 presentan una discapacidad significativamente menor y también una carga lesional inferior en T2 (30).
El descubrimiento de la importancia del daño axonal en la esclerosis múltiple ha despertado el interés por buscar marcadores de daño axonal de la enfermedad. Se han estudiado proteínas estructurales del citoesqueleto como la actina, la tubulina, los neurofilamentos y la proteína tau, anticuerpos específicos contra el axón, otras proteínas gliales como la S-100, la 14-3-3, la proteína ácida fibrilar glial, la enolasa neuronal específica, el óxido nítrico (ON) y sus metabolitos. El ON desempeña un importante papel en la etiopatogenia de la enfermedad, y se ha observado, por ejemplo, que las concentraciones de ON son significativamente más elevadas en la esclerosis múltiple remitente-recurrente que en la secundaria progresiva y que los pacientes sin brotes o con un solo brote presentan cifras superiores de ON que aquéllos con recaídas múltiples. Estos datos sugieren que las concentraciones elevadas de metabolitos del ON se asocian a un menor número de recaídas y a una menor tendencia al curso progresivo (31).
En 2002, Jiménez y cols. analizaron el posible papel de la concentración de la proteína tau en LCR y concluyeron que no existía correlación con la actividad de la esclerosis múltiple (32). Dos años después, Martínez-Yélamos y cols. (33) estudiaron a 32 pacientes con esclerosis múltiple y obtuvieron resultados completamente diferentes, ya que observaron que la presencia de concentraciones elevadas de proteína tau en LCR se relacionaba con un empeoramiento más rápido de la discapacidad valorado mediante la escala de EDSS. También la presencia en LCR de la proteína 14.3.3 en pacientes con un síndrome clínico aislado se ha relacionado con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote y con una mayor discapacidad a corto plazo (34, 35).
La presencia de neurofilamentos en la esclerosis múltiple también se ha estudiado en profundidad, al constatarse de forma sistemática concentraciones elevadas de proteína del neurofilamento de cadena ligera (NFL), que indican la existencia de un daño axonal continuo durante todo el curso de la enfermedad y que aumentan de forma ostensible durante sus brotes. La producción intratecal de anticuerpos anti-NFL también se ha considerado un marcador de daño tisular en la esclerosis múltiple, particularmente de pérdida axonal (36). Las concentraciones de otra proteína fibrilar, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) se correlacionan con la discapacidad y pueden ser un marcador de daño neuronal irreversible (37) y servir de biomarcador de progresión de la enfermedad, reflejando probablemente el aumento de la proporción de astrogliosis (38).
Factores de neuroimagen
Los hallazgos de neuroimagen están aportando datos muy importantes sobre el pronóstico y la evolución de la esclerosis múltiple. Por ejemplo, desde hace ya años está bien establecido que la presencia de anomalías en la resonancia magnética (RNM) en un primer brote se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad: mientras que el riesgo a los cinco años de desarrollar una esclerosis múltiple en los pacientes con un síndrome clínico aislado sin lesiones en la RNM es del 5%, esta cifra aumenta al 43% en aquéllos con RNM patológica (39).
Los hallazgos de neuroimagen que tienen un mayor impacto en el pronóstico a largo plazo son la carga lesional en T1, las alteraciones de la sustancia blanca aparentemente normal y la atrofia cerebral y medular. En un primer momento, la presencia de un número elevado de lesiones en T2 se relacionó con un peor pronóstico y con un mayor riesgo de transformación de un síndrome clínico aislado a una esclerosis múltiple definida (40, 41). Sin embargo, esta correlación era débil con respecto a la discapacidad, especialmente cuando los pacientes entraban en fase progresiva, y fueron las lesiones hipointensas en T1, denominadas "agujeros negros" (Figura 1), las que se demostró que reflejaban la destrucción axonal. Estos agujeros negros están especialmente presentes en las formas progresivas y tienen una correlación más precisa con la discapacidad que las lesiones en T2 (42, 43). Otro parámetro relacionado con el pronóstico de los pacientes con esclerosis múltiple es la alteración de la sustancia blanca aparentemente normal. Este dato puede valorarse con diferentes técnicas de RNM (espectroscopia, transferencia de magnetización y RNM de tensión de difusión). Con la espectroscopia puede demostrarse, al igual que en las zonas con placas de desmielinización, una pérdida del pico de N-acetilaspartato, elemento que se localiza casi exclusivamente en las neuronas, por lo que su disminución es atribuible a daño axonal. Existe también mucha información sobre la transferencia de magnetización, y se sabe que los valores más bajos se asocian a una mayor discapacidad tanto física como cognitiva (44, 45). Otro dato de neuroimagen muy relevante es la atrofia cerebral, cuantificada de diferentes maneras: tamaño del cuerpo calloso, tamaño ventricular, atrofia cerebral completa (whole-brain atrophy), el ratio bicaudado, etc. Con respecto a esta última determinación, que consiste en la distancia mínima entre ambos caudados dividida por la longitud cerebral en esa misma línea, se ha observado que está claramente aumentada en la esclerosis múltiple (Figura 2) y que se asocia con la afectación cognitiva y con otros marcadores de la RNM de mal pronóstico, como la atrofia cerebral completa (46). En un estudio piloto realizado en nuestra unidad observamos que los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente que presentaban en la RNM inicial un III ventrículo de tamaño superior a los 4 mm y un cuerpo calloso mayor de 9 mm tenían una peor evolución a los dos años del diagnóstico, entendiendo como tal el empeoramiento en un punto o más en la escala EDSS (47).
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Figura 1. Resonancia magnética, secuencia en T1. Presencia de "agujeros negros" en la sustancia blanca. Se trata de una paciente de 28 años de edad con una forma secundaria progresiva de curso rápido y deteriorante. |
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Figura 2. RNM, secuencia T2. Puede observarse el claro aumento de la distancia mínima entre ambos caudados con el consiguiente aumento del ratio bicaudado, dato de neuroimagen que se relaciona con un mal pronóstico y con afectación cognitiva. RNM de una paciente de 30 años de edad con una esclerosis múltiple primaria progresiva, EDSS de 7, y deterioro cognitivo incipiente. |
Factores genéticos
Está bien establecida la existencia de una predisposición genética a desarrollar una esclerosis múltiple ligada a ciertos antígenos del sistema de histocompatibilidad (HLA), aunque los resultados son poco uniformes. La relación más firme se ha establecido con el locus DR en el cromosoma 6, fundamentalmente DR2 y en menor extensión DR3, B7, A3. En una revisión muy reciente se ha señalado que los genes que parecen estar asociados a la esclerosis múltiple incluyen los de clase I y II del HLA, receptores beta de células T, CTLA4, ICAM1 y SH2D2A (48). Otro estudio realizado en la población española ha mostrado que existen múltiples regiones codificantes que contienen genes de susceptibilidad para la esclerosis múltiple que ejercen un efecto pequeño o moderado (49). También se han realizado estudios que han intentado determinar si existe algún factor genético que pueda predecir la evolución de la esclerosis múltiple. Hay que destacar entre ellos el de Uria (50), realizado en población española, que concluye afirmando que el haplotipo DR15/Dq16 es el más frecuente en la población española y que la presencia de DR4 se asocia a formas progresivas y de peor pronóstico, mientras que las formas más benignas se asocian a DR2. También se han descrito diferentes polimorfismos relacionados con una mejor o peor evolución de la esclerosis múltiple: los pacientes con los genotipos AA y AG del exón 1 (A49G) del antígeno 4 de los linfocitos T (CTLA-4), molécula implicada en la regulación de la respuesta de las células T, presentan un riesgo 4,36 veces mayor de progresar desde una forma remitente-recurrente a una forma secundaria progresiva que los que poseen el genotipo GG (51), mientras que los portadores del polimorfismo CD24v/v alcanzan la discapacidad muchos años antes que los portadores del CD24 a/v o CD24 a/a (52).
Finalmente, cabe señalar el interesante estudio de Zivadinov y cols., en el que se realizó una correlación entre los datos genéticos y de neuroimagen (53). Estos autores observaron que los alelos HLA-DQB1*02, HLA-DQB1*03, HLA-DRB1*15 y HLA-DRB1*03 estaban asociados a la esclerosis múltiple. El análisis de regresión múltiple demostró una correlación entre la carga lesional elevada en T2 y la presencia de los alelos DRB1* y B7, mientras que la carga lesional en T1 se asoció a los alelos B7 y DRB1*12. Estos hallazgos sugirieron que algunos alelos del HLA pueden predecir el proceso destructivo observado en la RNM.
