Fatiga en la esclerosis múltiple

Nieves Téllez Lara, Jordi Río Izquierdo, Xavier Montalban Gairín
Hospital Universitario Vall d´Hebron, Unidad de Neuroinmunología Clínica, Barcelona

    * Introducción
    * Concepto de fatiga
    * Cuantificación de la fatiga
    * Origen de la fatiga
    * Tratamiento de la fatiga
    * Bibliografía

Introducción

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC). Desde el punto de vista clínico, la enfermedad puede seguir principalmente tres formas de evolución: esclerosis múltiple en brotes o remitente-recurrente, esclerosis múltiple progresiva secundaria y esclerosis múltiple progresiva primaria. Si bien la sintomatología en esta enfermedad es múltiple y variada, y generalmente depende de la región cerebral o medular afecta, existen presentaciones muy típicas que se repiten en la mayoría de los pacientes. Así, la neuritis óptica, la clínica de tronco cerebral y la mielitis son las manifestaciones más típicas en la esclerosis múltiple remitente-recurrente. Independientemente de la forma clínica de la enfermedad, existe otra serie de síntomas cuyo origen no está aclarado y que es probablemente multifactorial, como el dolor y la fatiga (esta última muy frecuente en estadios iniciales de la enfermedad).

Concepto de fatiga

El primer problema que encontramos al estudiar este síntoma es el concepto y la definición de fatiga. El carácter predominantemente subjetivo de este síntoma puede hacer que fácilmente confundamos debilidad, síntomas depresivos o fatigabilidad con fatiga y, por lo tanto, que no investiguemos lo que realmente pretendemos.

La National Multiple Sclerosis Society define fatiga como la falta subjetiva de energía física o mental percibida por el paciente o el cuidador, capaz de interferir en las actividades diarias. Además, establece una división entre fatiga persistente crónica, es decir, aquella que está presente el 50% de los días en un período superior a seis semanas, o fatiga aguda, que es la que aparece en las últimas seis semanas.

A menudo se confunde "fatiga" con "fatigabilidad". La primera hace referencia al síntoma, ya presente en reposo y que responde a unos mecanismos aún no bien dilucidados; por contraposición, la fatigabilidad sería la sensación de agotamiento que va apareciendo durante el ejercicio, tanto mental como físico, y que desaparece o mejora con el reposo. En principio, la fatigabilidad respondería a la lesión o disfunción de las diferentes estructuras encargadas de la diversas funciones neurológicas. La mayoría de los pacientes refieren los dos síntomas, lo cual dificulta de nuevo la investigación, pues no siempre resulta fácil diferenciarlos y separarlos.

Cuantificación de la fatiga

Otra dificultad con la que nos encontramos a la hora de estudiar la fatiga es que existen diversas escalas para cuantificarla y no se ha establecido ningún consenso sobre una ideal. Esto hace que la comparación de resultados entre diferentes trabajos que utilizan escalas distintas sea difícil. Por otro lado, en un gran número de las escalas no existen puntos de corte bien establecidos y la definición de fatiga vendrá dada por el propio investigador.

Si bien existe una larga lista de escalas utilizadas, existen dos que merecen una atención especial: la escala de Krupp o Fatigue Severity Scale (1) y la Modified Fatigue Impact Scale (National Multiple Sclerosis Society 1997). La escala de Krupp fue la primera diseñada específicamente para cuantificar la fatiga, consta de nueve ítems y, sobre todo, permite un estudio del aspecto físico de la fatiga. Probablemente sea la escala más utilizada hasta el momento. Por otro lado, la Modified Fatigue Impact Scale (derivada de la Fatigue Impact Scale de Fisk y cols. [2]) consta de 21 ítems y, en los últimos años, la National Multiple Sclerosis Society la ha propuesto como la escala ideal por su capacidad de determinar de una forma sencilla aspectos físicos, cognitivos y psicosociales de la fatiga. En la Tabla 1 se recogen otras escalas de cuantificación de la fatiga.

Tabla 1. Escalas de fatiga.

Principales escalas de fatiga

Principales estudios en los que se han utilizado

Fatigue Severity Scale
Krupp y cols. (1)

Krupp y cols. (1, 3, 4)
Bergamaschi y cols. (5)
Bakshi y cols. (6, 7)
Kroencke y cols. (8)
Rammohan y cols. (9)
Flachenecker y cols. (10)
Giovannoni y cols. (11)
Sheean y cols. (12)
Roeckle y cols. (13)
Codella y cols. (14)
Filippi y cols. (15)
Mainero y cols. (16)

Modified Fatigue Impact Scale
National Multiple Sclerosis Society (17)

Gillson y cols. (18)
Rammohan y cols. (9)
Flachenecker y cols. (10)

Escala descriptiva de fatiga
Iriarte y cols. (19)

Iriarte y cols. (19, 20)

Checklist Individual Strength
Vercoulen y cols. (21)

Van der Werf y cols. (22)

Fatigue Impact Scale
Fisk y cols. (2)

Merkelbach y cols. (23)
Janardhan y cols. (24)
Amato y cols. (25)

Multidimensional Fatigue Inventory
Smets y cols. (26)

Ford y cols. (27)
Schreurs y cols. (28)


Origen de la fatiga

La fatiga es un síntoma completamente inespecífico, frecuente en muchos trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson, la demencia de tipo Alzheimer, las enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso sistémico o el síndrome de la fatiga crónica y el cáncer. No obstante, desconocemos si la base fisiopatológica es la misma en todas ellas o si existen diferentes mecanismos etiopatogénicos.

En la esclerosis múltiple debe diferenciarse entre fatiga primaria y secundaria. La secundaria sería aquella que aparece en el contexto de un cuadro febril, uso de fármacos o un proceso infeccioso debido a insomnio, que por sí solo ya justificaría el síntoma. La fatiga primaria es la que debería considerarse en ausencia de estos factores y es la que nos ocupa.

La proporción de pacientes que a lo largo de la enfermedad va a presentar fatiga varía según las diferentes series, pero se sitúa sobre el 80%-90% (2). Esto no depende forzosamente de la discapacidad; de hecho es una de las quejas más frecuentes y limitantes en pacientes con puntuaciones bajas en la escala de discapacidad. En muchas ocasiones, la fatiga representa el síntoma más incapacitante de la enfermedad y el principal motivo de bajas laborales e incapacidad para llevar a cabo las actividades cotidianas. De ahí la importancia de conocer y tratar este síntoma tan aparentemente "benigno", pero incapacitante.

Se desconoce el origen de la fatiga primaria, lo que obviamente repercutirá en el tratamiento médico. Algunos autores han intentado atribuir a la fatiga un origen central, otros han intentado demostrar una etiología periférica, mientras que otros han trabajado la hipótesis de un origen inmunológico. Los resultados de los diversos estudios llevan cada vez más a la conclusión de que el origen de la fatiga es multifactorial, que no puede explicarse por un solo factor y que, además, en cada individuo los diferentes factores pesan en diferente medida.

Origen central de la fatiga
Parece razonable pensar que si en la esclerosis múltiple se produce una afectación del SNC, un síntoma tan frecuente en esta enfermedad como la fatiga estará relacionado con el grado de lesión central. Hasta al momento se ha realizado una gran cantidad de trabajos que han intentado establecer dicha relación con diferentes parámetros de neuroimagen. Mediante técnicas convencionales se han obtenido resultados dispares y poco concluyentes. Algunos autores han encontrado una relación entre la carga lesional global o regional y el grado de fatiga (29), que no parece confirmarse en otros trabajos (6, 22). Por otro lado, no ha podido demostrarse una relación entre la presencia de lesiones cerebrales activas y el grado de fatiga (16). En 1997, Roelcke y cols. (13), mediante un estudio de tomografía por emisión de protones (PET), fueron unos de los primeros en señalar ciertas áreas del SNC (los ganglios de la base y el córtex frontal) como responsables principales de la fatiga. A este estudio le han seguido otros, como el de Codella y cols. (14), con transferencia de magnetización y tensor de difusión, que no confirman estos resultados. Más recientemente, un trabajo llevado a cabo mediante resonancia magnética funcional ha podido demostrar que en pacientes con mayor grado de fatiga existe una alteración en la interacción entre áreas corticales y subcorticales relacionadas, con una menor capacidad de adaptación de áreas suplementarias para reducir los déficit debidos a lesiones de la enfermedad (15). Estos interesantes resultados todavía no han sido reproducidos.

Origen periférico de la fatiga
Desde el punto de vista periférico, los estudios de neurofisiología trabajan con un concepto de fatiga diferente, adaptado a sus exploraciones, que viene definido por la dificultad de un músculo o grupo muscular para mantener una fuerza requerida o esperada. El problema de esta definición es que la mayoría de trabajos están contaminados en mayor o menor medida por la fatigabilidad. De entre los trabajos de neurofisiología más importantes destacan los de Sheean y cols. (12, 30), que ponen de manifiesto un enlentecimiento en el tiempo de conducción central en pacientes con esclerosis múltiple, mientras que, en voluntarios sanos, la aparición de fatiga o, mejor dicho, de fatigabilidad tendría un origen en la periferia. Estos resultados reproducen los obtenidos en un estudio de Djaldetti y cols. (31), en el que el grado de fatiga se correlaciona con los signos piramidales y empeora en brotes de la enfermedad que engloban el tracto piramidal, pero no en brotes que afectan a otros sistemas. Lo que demuestran estos estudios son las repercusiones periféricas de un proceso de origen central. No obstante, así explicaríamos la fatigabilidad muscular, pero no necesariamente la fatiga. Los pacientes que se incluyen en estos estudios presentan, en mayor o menor medida, signos de afectación piramidal; así, por el propio proceso de desmielinización, vamos a obtener un fenómeno de alteración y enlentecimiento del impulso, con la consiguiente fatigabilidad del sistema explorado. Quizá el escenario ideal para estudiar la fatiga mediante técnicas neurofisiológicas sea aquel en el que los pacientes explorados presentan, en condiciones basales, una indemnidad de la vía piramidal.

Origen inmunológico de la fatiga
Existe una variedad importante de enfermedades en las que la fatiga puede llegar a ser uno de los síntomas predominantes. En alguna de ellas se conoce una base inmunológica, como, por ejemplo, en el síndrome de la fatiga crónica, en el que la fatiga, como aspecto dominante, se acompaña de un cortejo variado de síntomas, entre los que destacan las mialgias y artralgias. Esta entidad se ha estudiado de modo exhaustivo desde el punto de vista inmunológico por compartir, en ocasiones, ciertos aspectos de otras enfermedades autoinmunes. En estos pacientes se ha observado una disminución importante en la expresión de CD28 en linfocitos T CD8+ de sangre periférica, un aumento en la expresión de la proteína supresora de apoptosis bcl-2 en linfocitos T CD4+ y CD8+ y un descenso en la actividad de las células natural killer (32). En la esfera hormonal se han descrito concentraciones basales reducidas de cortisol plasmático y una sensibilidad elevada al efecto inhibidor de la dexametasona sobre la producción de interleucina 4 (33).

Por otra parte, la fatiga es un problema frecuente en pacientes con cáncer. En algunos tipos de neoplasia, la fatiga se ha relacionado con una elevación de ciertos marcadores proinflamatorios como el antagonista del receptor de la interleucina 1, el receptor II soluble del factor de necrosis tumoral (TNF) y la neopterina (34).

El conocimiento de una base inmunológica en la esclerosis múltiple y la elevada prevalencia de fatiga en estos pacientes, junto con los hallazgos de los trabajos mencionados con anterioridad, son los que han motivado el estudio de marcadores inflamatorios en pacientes con esclerosis múltiple y fatiga. Así, Giovannoni y cols. (11) determinaron las concentraciones de proteína C reactiva, ICAM-1 y excreción urinaria de neopterina en pacientes con esclerosis múltiple, sin hallar ninguna relación entre el grado de fatiga y los parámetros estudiados. No obstante, no existen nuevos estudios que permitan reproducir los resultados.

Fatiga y su relación con la depresión y la discapacidad
La relación positiva existente entre el grado de fatiga y depresión es controvertida, y aunque ha quedado demostrada en varios estudios (6, 8, 19, 27, 35), existen otros autores que obtienen resultados contrarios (1, 29, 36).

La discapacidad también se ha relacionado de forma controvertida con la fatiga. Mientras que algún autor ha sugerido una relación estrecha entre el grado de discapacidad y la gravedad de la fatiga (5), otros no confirman estos resultados o bien observan una relación débil o que se pierde cuando se controlan otras variables potenciales de confusión (6, 8, 35, 36).

Tratamiento de la fatiga

Cuando un paciente con esclerosis múltiple presenta sensación de fatiga intensa, nuestra investigación debería centrarse en identificar si puede tratarse de una fatiga secundaria, en el contexto de una situación de reciente aparición potencialmente causante del síntoma, o si, por el contrario, se trata de una fatiga primaria, en el contexto de la esclerosis múltiple.

Fatiga secundaria

Entre las situaciones que podrían ser responsables de la aparición de fatiga secundaria deberíamos controlar:

   1.      Infecciones agudas o crónicas. En este grupo de pacientes, uno de los focos de infección más frecuente es el urinario. En ocasiones, el paciente presenta cierto grado de retención urinaria, asintomática o no especialmente molesta, por lo que no acude a la consulta, aunque dicha retención puede provocar infecciones de repetición.

   2.      Fármacos de reciente introducción. En la Tabla 2 se recogen los de uso más frecuente.

   3.      Insomnio. Resulta evidente esperar cierto grado de fatiga diaria en pacientes que presentan trastornos del sueño. Aunque este tema también es motivo de discusión por los resultados contradictorios entre los diferentes estudios, deberemos proporcionar ayuda para intentar mejorar el síntoma.

   4.      Temperatura ambiental. Una de las principales características de la enfermedad es la termosensibilidad. El calor ambiental puede ser responsable de la aparición de fatiga o del empeoramiento de ésta.

   5.      Dolor crónico. Es nuevamente un aspecto controvertido; sin embargo, en algunos casos podría ser responsable de la fatiga.


Tabla 2. Fármacos relacionados con la presencia de fatiga.

Analgésicos

Anticomiciales

Antidepresivos

Antihipertensivos

Relajantes
musculares

Otros

Fentanilo (2)
Tramadol (2)

Ácido valproico (4)
Felbamato (3)
Lamotrigina (2)
Gabapentina (2)

Clomipramina (4)
Fluoxetina (2)
Mirtazapina (4)
Paroxetina (2)
Sertralina (2)
Venlafaxina (3)

Atenolol (3)
Acebutolol (2)
Clonidina (4)
Doxazosina (2)
Nifedipino (2)

Diazepam (4)
Tizanidina (4)
Dantroleno (4)

Interferón (3)
Glipizida (3)

Modificado de Multiple Sclerosis Clinical Practice Guidelines. Existe una graduación según el porcentaje de pacientes que experimentan fatiga con estos fármacos; así: (2) entre el 10% y 25%; (3) entre el 25% y 50%; (4) más del 50%.

Cuando no identificamos un factor potencialmente responsable de la fatiga, ésta puede ser primaria. En este caso, las opciones terapéuticas son escasas y poseen una eficacia muy modesta.

Fatiga primaria
Existen varias opciones para el tratamiento de la fatiga primaria:

   1.      Ejercicio aeróbico. Debería suponer el primer escalón dentro del tratamiento, aunque en la práctica diaria, y de forma errónea, no suele seguirse este consejo. Evidentemente, el inicio del ejercicio se acompañará de un aumento del grado de fatiga, pero la práctica regular ha puesto de manifiesto de forma clara su efecto beneficioso.

   2.      Cambios en el estilo de vida. Deben aprovecharse las primeras horas del día para llevar a cabo las tareas más costosas y realizar descansos frecuentes y siestas.

   3.      Farmacológico. Aunque no existe ningún compuesto aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento específico para la fatiga en la esclerosis múltiple, se han analizado diferentes fármacos:

         a.            Amantadina: fármaco dopaminérgico cuyo mecanismo de acción se desconoce. Su eficacia es muy modesta y posiblemente limitada en el tiempo.

         b.            Pemolina: estimulante del SNC que también se ha evaluado sin demasiado éxito. En 1995, Krupp y cols. (3) compararon la eficacia de estos dos compuestos y observaron que la eficacia de la amantadina era superior a la asociada a pemolina, por lo que sugirieron administrar el segundo a aquellos pacientes que no responden a la amantadina.

         c.            3,4-diaminopiridina: inhibidor de los canales de potasio que en algún estudio se ha correlacionado con un modesto beneficio clínico (30).

         d.            Compuesto de cafeína e histamina: mezcla farmacológica con una eficacia muy modesta a la hora de combatir la fatiga en estos pacientes (18).

         e.            Modafinilo: fármaco aprobado por la FDA, hasta la actualidad como tratamiento de la narcolepsia, pero que parece estar dando buenos resultados para combatir la fatiga, y a una dosis muy inferior a la administrada para la narcolepsia. Su principal limitación en el uso diario viene dada por el elevado coste económico (9, 37).

En resumen, la fatiga es un síntoma muy frecuente en pacientes con esclerosis múltiple. Su presencia no depende exclusivamente del grado de discapacidad de la esclerosis múltiple, de la presencia o ausencia de depresión o del tiempo de evolución de la enfermedad. La incapacidad para identificar un modelo de paciente de riesgo nos sugiere un origen multifactorial de la fatiga. Esta complejidad se refleja en el tratamiento médico, pues hasta la fecha los fármacos investigados muestran unos resultados sumamente modestos.

Bibliografía
       1.          Krupp, L.B., LaRocca, N.G., Muir-Nash, J., Steinberg, A.D. The Fatigue Severity Scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989; 46: 1121-1123.
       2.          Fisk, J.D., Pontefract, A., Ritvo, P.G., Archibald, C.J., Murray, T.J. The impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1994; 21: 9-14.
       3.          Krupp, L.B., Coyle, P.K., Doscher, C. y cols. Fatigue therapy in MS: Results of a doble-blind, randomized, parallel trial of amantadine, pemoline, and placebo. Neurology 1995; 1956-1961.
       4.          Krupp, L., Elkins, L.E. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology 2000; 55: 934-939.
       5.          Bergamaschi, R., Romani, A., Versino, M., Poli, R., Cosi, V. Clinical aspects of fatigue in multiple sclerosis. Funct Neurol 1997; 12: 247-251.
       6.          Bakshi, R., Shaikh, Z.A., Miletich, R.S. y cols. Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to depression and neurologic disability. Mult Scler 2000; 6: 181-185.
       7.          Bakshi, R. Fatigue associated with multiple sclerosis: Diagnosis, impact and management. Mult Scler 2003; 9: 219-227.
       8.          Kroencke, D.C., Lynch, S.G., Denney, D.R. Fatigue in multiple sclerosis: Relationship to depression, disability, and disease pattern. Mult Scler 2000; 6: 131-136.
       9.          Rammohan, K.W., Rosenberg, J.H., Lynn, D.J., Blumenfeld, A.M., Pollack, C.P., Nagaraja, H.N. Efficacy and safety of modafinil (ProvigilÒ ) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: A two-centre phase 2 study. J Neurol Neurosurg Phychiatry 2002; 72: 179-183.
      10.          Flachenecker, P., Kümpfel, T., Kallman, B. y cols. Fatigue in multiple sclerosis: A comparison of different rating scales and correlation to clinical parameters. Mult Scler 2002; 8: 523-526.
      11.          Giovannoni, G., Thompson, A.J., Miller, D.H., Thompson, E.J. Fatigue not associated with raised inflammatory markers in multiple sclerosis. Neurology 2001; 57: 676-681.
      12.          Sheean, G.L., Murray, N.M.F., Rothwell, J.C., Miller, D.H., Thompson, A.J. An electrophysiological study of the mechanism of fatigue in multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 299-315.
      13.          Roeckle, U., Kappos, L., Lechner-Scott, J. y cols. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue. Neurology 1997; 48: 1566-1571.
      14.          Codella, M., Rocca, M.A., Colombo, B., Martinelli-Boneschi, F., Comi, G., Filippi, M. Cerebral grey matter pathology and fatigue in patients with multiple sclerosis: A preliminary study. J Neurol Sci 2002; 194: 71-74.
      15.          Filippi, M., Rocca, M.A., Colombo, B. y cols. Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple sclerosis. Neuroimage 2002; 15: 559-567.
      16.          Mainero, C., Faroni, J., Gasperini, C. y cols. Fatigue and magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. J Neurol 1999; 246: 454-458.
      17.          Multiple sclerosis clinical practice guideline. Fatigue and multiple sclerosis: Evidence-based management strategies for fatigue in multiple sclerosis. Paralyzed Veterans Association, Washington 1997.
      18.          Gillson, G., Richards, T.L., Smith, R.B., Wright, J.V. A double-blind pilot study of the effect of ProkarinÒ on fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler 2002; 8: 30-35.
      19.          Iriarte, J., Subirá, M.L., Castro, P. Modalities of fatigue in multiple sclerosis: Correlation with clinical and biological factors. Multiple Sclerosis 2000; 6: 124-130.
      20.          Iriarte, J., Katsamakis, G., de Castro, P. The fatigue descriptive scale (FDS): A useful tool to evaluate fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler 1999; 5: 10-16.
      21.          Vercoulen, J.H., Swanink, C.M., Fennis, J.F. y cols. Dimensional assessment of chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res 1994; 38(5): 383-392.
      22.          Van der Werf, S.P., Jongen, P.J.H., Lycklama à Nijeholt, G.J., Barkhof, F., Hommes, O.R., Bleijenberg, G. Fatigue in multiple sclerosis: Interrelations between fatigue complaints, cerebral MRI abnormalities and neurological disability. J Neurol Sci 1998; 160: 164-170.
      23.          Merkelbach, S., Konig, J., Sittinger, H. Personality traits in multiple sclerosis (MS) patients with and without fatigue experience. Acta Neurol Scand 2003; 107: 195-201.
      24.          Janardhan, U., Bakshi, R. Quality of life in patients with multiple sclerosis: The impact of fatigue and depression. J Neurol Sci 2002; 205: 51-58.
      25.          Amato, M.P., Ponziani, G., Rossi, F., Liedl, C.L., Stefenile Rossi, L. Quality of life in multiple sclerosis. The impact of depression, fatigue and disability. Mult Scler 2001; 7: 340-344.
      26.          Smets, E.M., Garssen, B., Bonke, B., De Haes, J.C. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res 1995; 39(3): 315-325.
      27.          Ford, H., Trigwell, P., Johnson, M. The nature of fatigue in multiple sclerosis. J Psychosom Res 1998; 45: 33-38.
      28.          Schreurs, K.M.G., Ridder, D.T.D., Bensing, J.M. Fatigue in multiple sclerosis reciprocal relationships with physical disabilities and depression. J Phychosom Res 2002; 53: 775-781.
      29.          Colombo, B., Martinelli Boneschi, F., Rossi, P. y cols. MRI and motor evoked potential findings in nondisabled multiple sclerosis patients with and without symptoms of fatigue. J Neurol 2000; 274: 506-509.
      30.          Sheean, G.L., Murray, N.M.F., Rothwell, J.C., Miller, D.H., Thompson, A.J. An open-labeled clinical and electrophysiological study of 3,4 diaminopyridine in the treatment of fatigue in multiple sclerosis. Brain 1998; 121: 967-975.
      31.          Djaldetti, R., Ziv, I., Achiron, A., Melamed, E. Fatigue in multiple sclerosis compared with chronic fatigue syndrome. Neurology 1996; 46: 632-635.
      32.          Whiteside, T., Friberg, D. Natural killer cells and natural killer activity in chronic fatigue syndrome. Am J Med 1998; 105(3A): 27S-34S.
      33.          Visser, J., Blauw, B., Hinloopen, B. y cols. CD4 T lymphocytes from patients with chronic fatigue syndrome have decreased interferon gamma production and increased sensitivity to dexametasone. J Infect Dis 1998; 177(2): 451-454.
      34.          Bower, J.E., Ganz, P.A., Aziz, N., Fahey, J.L. Fatigue and proinflammatory cytokine activity in breast cancer survivors. Psychosom Med 2002; 64: 604-611.
      35.          Téllez, N., Río, J., Borrás, C. y cols. Modified fatigue impact scale. A better approach to fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler 2001; 7(S1): 105.
      36.          Vercoulen, J., Hommes, O.R., Swanink, C.M. y cols. Fatigue in patients with multiple sclerosis: A multidimensional comparison with patients with chronic fatigue and healthy subjects. Arch Neurol 1996; 53: 642-649.
      37.          Zifko, U.A., Rupp, M., Schwarz, S., Zipko, H.T., Maida, E.M. Modafinil in treatment of fatigue in multiple sclerosis. Results of an open-label study. J Neurol 2002; 249: 983-987.


© 2004   Prous Science. All rights reserved.
Fuente: http://www.ttmed.com/esclerosis_multiple/texto_art_long.cfm?ID_Cou=20&ID_Art=1210&ID_Secc=1&ID_dis=178&ID_TA=6