Lesiones de las fibras nerviosas

La EM es una enfermedad neurodegenerativa, crónica e invalidante, que ataca generalmente en la primera etapa adulta, y afecta dos veces más a mujeres que a hombres. Hay muchos aspectos de la EM que se desconocen, incluída su causa. No se sabe si representa una única enfermedad, o si los síntomas son el resultado de varias enfermedades con los mismos efectos neurodegenerativos. Sin embargo, hay una comprensión cada vez mayor de cómo afecta el paso del tiempo a la discapacidad tanto mental como física.

La EM se caracteriza por las lesiones del SNC (sistema nervioso central), lo que interfiere con la función nerviosa. Estas lesiones son de tipo inflamatorio, lo que significa que las células inmunes, que normalmente se restringen al torrente sanguíneo, migran al cerebro y se rompe el reparto celular entre el cerebro y el torrente sanguíneo (barrera hematoencefálica). Se produce una tumefacción en el sitio de la lesión porque las células y el agua salen del torrente sanguíneo hacia el tejido nervioso. Esta tumefacción ocasiona dificultades en la función nerviosa, ya que el edema y la compresión de las fibras pueden bloquear la transmisión eléctrica. Además, en el punto de la lesión, las células inmunes fabrican productos químicos que atacan a la mielina, la envoltura grasa -producida por células de soporte- de las fibras nerviosas (axones). La capa de mielina tiene la facultad de transmitir las señales de las neuronas a través del axón y libera unas sustancias químicas especiales, necesarias para la supervivencia de las neuronas. Cuando se ataca la mielina y se destruye, el axón puede compensar el daño hasta cierto punto, configurando las señales moleculares en el área dañada, pero la rapidez y la fuerza de estas señales que viajan por el axón resultan deterioradas.

La mayoría de ocasiones, en los estadios iniciales, estos ataques inflamatorios se dan en intervalos muy breves, en periodos de una elevada y extrema actividad. Estos episodios van seguidos por periodos de recuperación y remisión. Durante el periodo de remisión, la inflamación local desaparece, las células inmunes van siendo menos activas o incluso inactivas y las células productoras de mielina remielinizan los axones. Las señales nerviosas mejoran y la discapacidad causada por la inflamación es menos severa o incluso desaparece por completo. Esta fase de la enfermedad es la llamada EMRR (esclerosis remitente-recurrente). Pero las lesiones no cicatrizan totalmente. Algunas permanecen como lesiones “crónicas”, y dan origen a una región central generalmente desmielinizada con ausencia de células inmunes. Con el tiempo las células del centro de esas lesiones suelen morir, a pesar de que la inflamación sigue en los bordes. Se creyó durante muchos años que la mielina se destruía durante los ataques agudos y que los axones quedaban indemnes. Investigaciones recientes han mostrado que no es así. Incluso desde el principio del primer ataque, algunas fibras nerviosas que cruzan el sitio de la lesión quedan dañadas en ese punto. Esto es fatal para las neuronas. Los axones seccionados del cerebro no se recuperan. El axón con el tiempo degenera, y el cuerpo celular de la neurona puede morir.

El cerebro puede adaptarse bien a la pérdida de algunas neuronas, y puede que la discapacidad permanente no se manifieste en muchos años, pero a la larga más del 50% de los pacientes con EM pasarán a un estadio de deterioro progresivo, es la fase EMSP (esclerosis secundariamente progresiva). En esta fase la enfermedad ya no responde bien a la medicación modificadora y las discapacidades de los pacientes empeoran. Hay una destrucción de neuronas desde el principio de la enfermedad, lo que sugiere que la discapacidad progresiva es el resultado de la pérdida neuronal acumulada y que anula por completo la capacidad compensatoria del cerebro.

A fin de investigar mejor todo esto los científicos han indagado en el daño permanente que ocasiona la EM en el sistema nervioso y han visto que ese daño en las lesiones que son “clínicamente silenciosas” (o sea, las que no causan síntomas evidentes) de la sustancia gris del cerebro y de la pérdida acumulada de los axones, siguen ahí de forma subyacente dando lugar a la incapacidad permanente que experimentan la mayoría de los afectados de EM.

El daño clínico de las “lesiones silenciosas” es significativo. La resonancia magnética (RM) ha sido muy útil en la comprensión de la EM. La RM muestra que hay muchas más lesiones en el sistema nervioso (SN) de la gente con EM de las esperadas en función de su discapacidad. Esto parece ser así porque la mayoría de las lesiones se ubican en partes del SN que no son responsables de forma inmediata de funciones básicas del comportamiento, como la marcha o el habla o de percepciones sensoriales. Por tanto, incluso durante las fases “remitentes” de la EMRR, hay un daño en curso en esas lesiones clínicamente silenciosas. Así pues el daño en el SN puede ser mucho más extenso de lo que pudiera apreciarse si únicamente examinamos los síntomas del paciente.

A fin de explorar la extensión del daño axonal en las lesiones de EM, Trapp y colaboradores (1998) examinaron muestras de autopsias de pacientes con EM y otras de personas que habían tenido cerebros sanos. Para contar los axones dañados cortaron el tejido cerebral en láminas muy finas, perpendicularmente a los axones y observaron la hinchazón de los perfiles ovalados que representan los axones. La inflamación indicó que era severa, con degeneración de fibras nerviosas. Encontraron que en las lesiones inflamatorias nuevas había unos 11.000 axones cercenados por milímetro cúbico de tejido cerebral. En las más antiguas, las lesiones crónicas, donde muchas células ya habían muerto, hallaron unos 3.000 axones dañados por milímetro cubico en los bordes de la lesión (donde la inflamación era más activa), y unos 900 en el centro de la lesión, donde quedaba poca mielina o células inflamatorias. Sin embargo, en el tejido aparentemente normal de los sujetos de control, había menos de un axón cercenado por milímetro cúbico. En estas investigaciones se ve que el daño severo de los axones era la norma en las lesiones de EM y que a mayor inflamación, mayor era el numero de axones dañados. Esto muestra que la inflamación, característica del primer estadio de la EM activa, daña efectivamente los axones. El menor número de axones cortados en lesiones antiguas indica que con el tiempo los axones dañados también siguen degenerando, pero más despacio.

Lesiones en la sustancia gris del córtex cerebral: Tradicionalmente se había pensado que las lesiones de EM eran las de una enfermedad de la “sustancia blanca”. La sustancia blanca es la porción del cerebro más rica en axones, donde la abundancia de mielina confiere una tonalidad blanca al tejido. La “sustancia gris” contiene los cuerpos de las neuronas y las finas fibras que manejan las señales nerviosas. Esto incluye las dendritas, muy ramificadas que detectan y dan paso a las señales que llegan de otras neuronas. Cada neurona tiene también un axón que procesa y transmite la información desde el cuerpo celular (a otras neuronas o a los músculos). A pesar de que están en la sustancia “gris”, muchos de estos axones están mielinizados. Pero no están empaquetados de forma tan densa como en la sustancia blanca, y por esto la mielina no afecta tanto al color del tejido.

Daño axonal en EM. Los axones en una lesión de EM pueden acabar totalmente cortados durante la desmielinización. En esta imagen de un cerebro con EM, la mielina (rojo) està desgarrada de los axones (verde), según indican las puntas de flecha. Algunos axones están cortados, daño característico (verde, flechas).

A pesar de que los investigadores habían pensado que las lesiones en EM afectaban principalmente a la sustancia blanca, estudios recientes del córtex cerebral de pacientes de EM ya fallecidos han contradecido esta idea (ver Trapp, 2007). El córtex cerebral es la fina capa de sustancia gris situada en la superficie del cerebro y es el responsable de procesar las órdenes más elevadas, como el razonamiento. Lo que se pone en claro en estos estudios es que las lesiones de la sustancia gris pueden ser significativamente extensas en la EM, menos obvio es verlo en el microscopio, ya que las lesiones muestran muchos menos signos de inflamación. Los científicos los han clasificado en tres tipos. El primero, tipo I, describe lesiones localizadas en la frontera entre la sustancia gris y la blanca, afecta a ambos tejidos nerviosos. El segundo, tipo II, se manifiesta en la sustancia gris junto a los vasos sanguíneos, y puede que no se origine concretamente por la EM, ya que lesiones similares también pueden hallarse en el tejido cerebral de personas que no tienen EM. El tercero, tipo III, puede ser muy extenso, abarcando grandes áreas del cortex cerebral y generalmente, aunque no siempre, afectan sólo a la porción superior de la sustancia gris cortical.

En un estudio se examinaron las características de las lesiones de la sustancia gris en cerebros de 20 sujetos con EM y 7 no afectados (Bo, Vedeler, Nyland, Trapp, & Mork, 2003). Encontraron que en el interior de las lesiones, los axones y las dendritas estaban cortados y habían muchas neuronas muertas. Además el total del área cerebral ocupada por las lesiones de la sustancia gris de los 20 cerebros estudiados era mucho más grande que las lesiones de la sustancia blanca (26% vs. 6.5%). Este hallazgo demuestra que el daño de la sustancia gris del córtex cerebral puede contribuir de forma significativa al desarrollo permanente de la discapacidad física y de otras dificultades como las cognitivas, funcionales como la memoria y el raciocinio que se ve en la EMSP, y de hecho puede ser la localización dominante de las lesiones en la EM.

Desgraciadamente no hay un sistema no invasivo que sea realmente eficaz para ver las lesiones corticales. La inflamación y el contraste de tejidos adyacentes que facilitan la visión de las lesiones de la sustancia blanca mediante RM, no pueden verse en la sustancia gris, y por este motivo estas lesiones se han ignorado durante mucho tiempo. Se necesitan urgentemente nuevas técnicas de imagen que permitan monitorizar las lesiones corticales en pacientes con EM.

Para poder atacar el daño que produce la inflamación en el sistema nervioso, necesitamos un mejor conocimiento de cómo ocurre exactamente el daño. Por ahora, no tenemos muy claro cómo se seccionan los axones en las lesiones de EM. Es probable que cuando se ha roto la mielina por el ataque inmune, los axones se vuelvan más vulnerables a los productos químicos que crean las células inmunes (por ejemplo, enzimas que atacan los componentes celulares, como las proteínas). Además las neuronas necesitan factores esenciales para sobrevivir que están en las células productoras de mielina. Cuando en lesiones crónicas la mielina ha sido repetidamente despojada de los axones, las células productoras de mielina desaparecen y las neuronas pueden morir ya que pierden una gran cantidad de los componentes que les suministran esas moléculas que les ayudan a sobrevivir. Finalmente, muchos estudios han demostrado que cuando las neuronas están significativamente dañadas, están programadas para autodestruirse. Así pues es posible que esta acción a largo plazo pueda llevar a un suicidio neuronal. Un conocimiento más amplio de los mecanismos que subyacen en el daño podría ayudar a identificar dianas concretas que llevarían a nuevas terapias.

Un asunto que sigue siendo un misterio es por qué los pacientes experimentan la progresiva discapacidad que define la fase EMSP. Parece tener sentido que cuando hay bastantes axones cortados en las lesiones inflamatorias, el resultado sería un daño permanente de la función cerebral. A medida que los pacientes entran en esa fase EMSP, de todas formas, la inflamación tiende a ser menos prominente y, de hecho, la enfermedad responde poco, o no responde en absoluto, a la medicación antinflamatoria. Un estudio (Confavreux, Vukusic, Moreau, & Adeleine, 2000), muestra que hay grandes variaciones en el tiempo a la hora de alcanzar la discapacidad 4 en la EDSS (escala ampliada de la discapacidad). De todas formas alcanzar la puntuación de 7 es muy similar de paciente a paciente. Esto da consistencia a la idea de que después de alcanzar un umbral el daño prosigue con independencia de si la inflamación continúa o disminuye.

Hemos de entender por qué y cómo ocurre esta degeneración progresiva, lo que podrá llevarnos a nuevas terapias que la eviten. Además, si los resultados de nuevas investigaciones prueban que esta neurodegeneración progresiva se pone en marcha al rebasar un umbral de pérdida neuronal, será importante buscar nuevas terapias a largo plazo y detengan la inflamación desde el inicio, mucho antes de alcanzar el punto crítico.

Finalmente para ver la efectividad de esas terapias, se precisarán nuevas técnicas de imagen que permitan a los médicos el seguimiento de la pérdida axonal de forma individual en cada paciente. El desarrollo de esas técnicas es un importante hito en el futuro inmediato.

Los estudios aquí descritos apoyan la idea de que los tratamientos antinflamatorios en EM deben empezar tan pronto como sea posible. Por tanto, la sospecha de una EM debe ser verificada cuanto antes ya que muchos pacientes tienen lesiones 'dormidas' durante años antes del primer episodio neurológico, y es importante minimizar este daño temprano. Del mismo modo, el tratamiento deberá seguir entre ataques para evitar o minimizar el daño de esas lesiones silenciosas.

Bo, L., Vedeler, C. A., Nyland, H. I., Trapp, B. D., & Mork, S. J. (2003). Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 62, 723-732.

Confavreux, C., Vukusic, S., Moreau, T., & Adeleine, P. (2000). Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. The New England Journal of Medicine, 343, 1430-1438.

Trapp, B. D. (2007). Pathogenesis of neurological disability in multiple sclerosis. International Journal of MS Care, Supplement, pp. 4-7.

Trapp, B. D., Peterson, J., Ranshohoff, R. M., Rudick, R., Mork, S., & Lars, B. (1998). Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. The New England Journal of Medicine, 338, 278-285.